吴军作战不利，接连受挫；西路战场，吴魏双方互有胜负，陷入僵持；中路战场，吴将朱桓沉着应战，重创曹仁所部，一举扭转了整个战局。与此同时，西路守将朱然及时除掉城中勾结魏军的内应姚泰，死守江陵城，孙权又派遣诸葛瑾率军前来支援，西路防线得以稳固。
魏军三路进攻均未达到预期战果，伤亡惨重，只得在次年（公元223年）三月全面撤退。同年十二月，孙权为缓和与蜀汉的关系，避免再次开战，派遣太中大夫郑泉前往白帝城拜谒刘备，蜀、吴两国摒弃前嫌，重新通好，孙刘联盟得以恢复。不过此时孙权与曹丕之间仍有使节往来，直到后年才正式断绝关系。
黄武二年（公元223年）
四月，刘备在白帝城病逝，蜀汉政局动荡。同月，东吴丞相孙邵、大将军陆逊率领文武群臣上表，劝孙权登基称帝，孙权认为时机尚未成熟，谦让推辞，没有答应。
此前，东吴戏口守将晋宗发动叛乱，杀死将军王直，率领部下投降曹魏，被曹魏任命为蕲春太守，屡次率军侵犯吴国边境，烧杀抢掠，成为东吴大患。六月，孙权下令由贺齐率军奇袭蕲春，成功活捉叛将晋宗，肃清了边境隐患。同年十一月，蜀汉派遣中郎将邓芝出使东吴，进一步巩固两国联盟关系。
黄武三年（公元224年）
为维系与蜀汉的友好关系，孙权派遣辅义中郎将张温访问蜀汉，两国使者往来不断，关系日益密切，共同抵御曹魏的格局正式形成。
黄武四年（公元225年）
五月，东吴丞相孙邵病逝，孙权在次月任命太常顾雍接任丞相之职。顾雍为人沉稳、理政有方，辅佐孙权稳定朝政，成为东吴的股肱之臣。十二月，鄱阳人彭绮趁东吴政局变动之际，率军反叛，接连攻陷周边数县，拥兵数万，声势不小。
同年，曹丕亲自率军抵达广陵，企图渡江攻打东吴。孙权早有防备，下令沿江严密设防，坚守不出。当时恰逢寒冬，江面结冰，魏军战船无法通行，曹丕无奈之下，只得下令撤军北归。
黄武五年（公元226年）
七月，孙权听闻曹丕病逝的消息，认为曹魏政局动荡，有机可乘，当即率军攻打曹魏江夏郡，不过魏军防守严密，吴军久攻不克，最终只得无功而返。同月，孙权为平定地方叛乱、加强统治，划分丹杨、吴郡、会稽三郡的偏远十县，设置东安郡，任命全琮为太守。全琮在任数年，恩威并施，成功平定了当地山越的反抗势力，稳定了东南边境。
同年，交趾太守士燮去世，交州局势出现变动。孙权为加强对岭南及交趾地区的控制，下令将交州一分为二，分置交州与广州：以交趾、九真、日南三郡为交州，任命戴良为刺史；以苍梧、南海、郁林、合浦四郡为广州，任命原交州刺史吕岱为刺史。士燮之子士燮不服孙权的安排，起兵反叛，自称交趾太守。但不久后，吕岱便用计诱杀士徽，平定交趾叛乱。此后，孙权又将交州、广州重新合并为交州，由吕岱镇守，彻底将交趾地区纳入东吴的直接统治之下。
黄武六年（公元227年）
正月，东吴诸将率军全力进剿，成功平定彭绮发动的叛乱，鄱阳一带重归安定。闰正月，东吴老将韩当之子韩综，因品行不端、惧怕治罪，率领自家部曲投降曹魏，成为东吴叛将。
黄武七年（公元228年）
夏五月，鄱阳太守周鲂施展诈降之计，假装背叛东吴，向曹魏大司马曹休投降，并用书信引诱曹休率领大军深入吴境。曹休果然中计，亲率十万大军孤军深入。
八月，石亭之战正式爆发，孙权亲自抵达皖口坐镇指挥，命令大都督陆逊统率全军，在石亭设下埋伏，大败曹休所部，魏军死伤惨重，粮草辎重尽数丢失，曹休狼狈逃回魏国，不久后羞愤而死。石
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