起了沉闷的第一枪，肯尼迪总统用手捂住了喉部——他被击中了脖子。杰基跪在肯尼迪的身边，绝望地试图用手阻止鲜血从肯尼迪身上流出。紧接着又响起了第二枪，由于遭到第一枪枪击的总统此时头部正向前微倾，而致命的第二枪击中了总统的后脑勺，肯尼迪的头猛地向前倒去。子弹打飞了他的部分头盖骨，鲜血和脑浆混在一起喷涌而出，溅满了坐车的后备箱和随车人员的全身。与此同时，康纳利州长也遭到枪击，身负重伤。
枪击发生时，肯尼迪的坐车刚好从达拉斯市民亚伯拉罕#泽普鲁德前方驶过，当时，泽普鲁德正手持一架8毫米家用摄影机拍摄总统座车。
肯尼迪中弹后，康纳利州长也身负重伤，他大喊：“不，不，不，他们要杀死我们大家！”
枪击停止后，肯尼迪的身体瘫在坐车的后座上，倒在杰基的身旁。杰基呼喊着特工克林特#希尔：“我的上帝！他们打中了他的头！”
特工克林特#希尔一直站在紧随总统坐车之后的一辆敞篷轿车的左侧门外。就在枪击开始的瞬间，听到枪声的希尔跳了下来并快速跑向还在他前方行驶着的总统坐车，准备爬上总统坐车的后备箱，保护位于后排座位上已经中弹的肯尼迪和受到惊吓而十分恐惧的杰基。
当希尔刚刚跑到总统坐车后面时，他听到了第二声枪响，并且看到总统猛地向后倒去。司机威廉#克瑞尔听到枪声后随即提高了车速，想使总统尽快离开这个危险的地方。杰基从后排座位上爬上了汽车的后备箱，希尔也正试图跳上后备箱，就在车速变快的瞬间，希尔在杰基的帮助下成功地跳上了车。
此时的杰基几近休克，希尔安顿杰基回到自己的座位上，并用自己的身体保护着中弹的总统和恐惧的第一夫人。
达拉斯的数十万市民在这一瞬间，全部被震惊了，人们张大了嘴巴，发出“乌……”的一声，谁都无法相信自己眼前发生的这一幕。
枪击发生后，总统坐车飞速驶离迪利广场，沿着斯戴蒙斯高速公路赶往6.4公里以外的帕克兰纪念医院，只经过几分钟就赶到了。
得克萨斯州州长康纳利就坐在同一辆车总统前面的位置，虽然他也受了重伤，不过幸存了下来。医生在随后表示，州长在被子弹击中后，康纳利夫人把他放到自己的大腿上并且试图闭合他胸口的伤口，因为空气已经被直接吸入了他的右肺，正是这个措施挽救了州长的生命。
詹姆士#塔格是此次暗杀的目击者和证人，他的右颊在枪击中也受了轻伤，当时他正站在离肯尼迪270英尺的地方。后来据推测可能是由于子弹打到了路边引起的碎片反弹所致。
总统坐车在枪击发生后飞速驶离迪利广场赶往帕克兰纪念医院。到达医院后，州长康纳利先被抬下车，接着是肯尼迪。在帕克兰纪念医院第一看护室，参加抢救肯尼迪的医护人员表示，“总统的情况在到达医院时已经很严重了，这意味着总统已经没有生还的希望了。”
另一位参加抢救工作的帕克兰医院医生道：“大约12：30左右，护士让我们抬一辆手推车到门口。我们将急救推车推出门，那时我意识到了是谁在汽车里。”
“一些人帮忙将总统放在手推车上。然后我们从急救室的大手术区到第一外伤室。总统脑后的伤口流血凶猛，躺在那里毫无反应。……”
“当我们到达外伤室时，一位医生放置了一条气管导管，准备进行气管切开术。紧急抢救马上开始，几分钟之内，更多的医生赶来了，给总统安装胸腔导管和带氧气的麻醉剂。一位医生让我放一块敷料在头部的伤口处，但是这毫无作用，因为那是大面积暴露的伤口。”
“输氧的同时也在输血。在采取了一切必需的措施，使用了所有必要的医疗器械后，我们只能宣布：‘总统已经死
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